Innocuité et immunogénicité d’un adénovirus de réplication-incompétent de type 5 Vagin gag / pol / nef du clade B du VIH-1 chez les adultes en santé

Contexte L’innocuité et l’immunogénicité du vaccin gag / pol / nef du clade B du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 de type 1, un vaccin à vecteur adénoviral de type 5 incapable de réplication, conçu pour déclencher l’immunité cellulaire contre les protéines conservées du virus de l’immunodéficience humaine. Les adultes sains non infectés par le virus de l’immunodéficience humaine ont été inclus dans une étude multicentrique, à dose croissante, aveugle et contrôlée par placebo pour évaluer un régime primitif homologue à 3 doses de l’immunodéficience humaine trivalente de type 5 de l’adénovirus MRK. Vaccin de type 1 contenant de 3 × 106 à 1 × 1011 particules virales par dose de 1 mL administrées le jour 1, pendant la semaine 4 et pendant la semaine 26 Les événements indésirables ont été enregistrés pendant 29 jours après chaque injection intradeltoïde. Proportion des participants à l’étude ayant une réponse à un spot immunosorbant lié à l’enzyme interféron-γ spécifique non fractionnée positive Gag-, Pol- ou Nef e mesuré 4 semaines après l’administration de la dernière dose. Résultats Parmi 259 patients randomisés, 257 99% ont reçu ⩾1 dose de vaccin ou un placebo et ont été inclus dans les analyses de sécurité Les résultats immuno-enzymatiques étaient disponibles pour 217 participants 84% ​​à la semaine 30 Aucun événement indésirable grave lié au vaccin n’a été observé Aucun participant à l’étude n’a interrompu sa participation en raison d’effets indésirables liés au vaccin La fréquence des réactions au site d’injection était dose-dépendante. Composant vaccinal chez> 60% des receveurs Des titres élevés d’anticorps anti-adénovirus de type 5 diminuent les réponses immuno-enzymatiques à toutes les doses, à l’exception de la dose de particules virales 3 × 1010Conclusions Le vaccin était généralement bien toléré et induisait des réponses immunitaires à médiation cellulaire contre l’humain. les peptides de type 1 du virus de l’immunodéficience chez la plupart des adultes en bonne santé. Dans un essai de preuve de concept, l’utilisation de ce vaccin a été abandonnée en raison d’un manque d’efficacité

La pandémie de VIH continue de causer une morbidité et une mortalité dévastatrices [1, 2] La propagation du VIH multirésistante menace de plus en plus l’utilité des schémas antirétroviraux actuels [3-10] Des vaccins efficaces et sûrs sont nécessaires de toute urgence [11-14 Même si un vaccin ralentissait seulement la progression de la maladie, son bénéfice potentiel en conjonction avec d’autres interventions prophylactiques et thérapeutiques pourrait être substantiel [15-18] Le corrélat de la protection immunitaire contre le VIH reste inconnu [13, 19-24] Cytotoxique CD8 spécifique au virus Les lymphocytes T et les lymphocytes T auxiliaires CD4 semblent essentiels pour le contrôle du virus de l’immunodéficience simienne et des infections à VIH [24-26] Les vaccins induisant une immunité à médiation cellulaire aux peptides du VIH conservés peuvent être efficaces à la fois pour prévenir et contrôler l’infection naturelle [20, 22, 23, 25, 27-44] La vaccination avec des vecteurs adénovirus atténués de type 5 Ad5 exprimant le gag du VIH-1 a provoqué une forte lymphocytose T cytotoxique. e réponses dans les modèles de primates [45-50] Les réponses immunitaires à médiation cellulaire large contre de multiples déterminants viraux peuvent être plus efficaces pour prévenir ou ralentir l’infection par le VIH [12, 14, 28, 51]. 1 vaccin, utilisant un vecteur MRKAd5 incompétent pour la réplication codant pour les gènes gag, pol et nef du VIH-1 sur la base de séquences du clade B quasi-consensus Parce que l’immunité à Ad5 varie selon les populations et pourrait affecter les réponses vaccinales [52], innocuité et immunogénicité ont été évalués chez des participants avec et sans immunité Ad5 préexistante. Lors de la préparation de ce rapport, l’inscription à un essai de preuve de concept avec l’utilisation de ce vaccin pour prévenir ou moduler l’infection par le VIH-1 a été suspendue.

Méthodes

Composition du vaccin

Le vaccin clad B gag / pol / nef du clade B de MRKAd5 est constitué de parties égales de 3 vecteurs Ad5 recombinants: MRKAd5gag [53], MRKAd5pol et MRKAd5nef. La région E1 du vecteur Ad5 a été supprimée, ce qui a rendu le virus incapable de croître. cellules humaines, et a été remplacé par une construction de transgène qui consistait en le promoteur du cytomégalovirus humain [54]; le cadre de lecture ouvert gag, pol ou nef du clade B du VIH-1; Les cadres de lecture ouverts codent Gag de CAM-1, Pol incluant seulement les produits de transcriptase inverse et d’intégrase de IIIB, et Nef de souches JRFL [56] Les séquences de gènes ont été optimisées pour améliorer l’expression des gènes. Le segment pol transgène a été inactivé en substituant des codons alanine pour les acides aminés aux sites enzymatiquement actifs [58-64], et le segment nef transgène a été inactivé par des substitutions, ce qui empêche la fixation à la membrane cytoplasmique et rétrotrafficking en endosomes [51] Le vaccin a été formulé dans 10 mmol de tampon TRIS avec 10 mmol d’histidine, 5% de saccharose, 75 mmol de chlorure de sodium, 1 mmol de chlorure de magnésium, 01 mmol EDTA, 05% d’éthanol et 002% de polysorbate 80 pH 74 véhicule identique

Objectifs

Les principaux objectifs de l’étude étaient d’évaluer l’innocuité, la tolérabilité et l’immunogénicité d’un schéma posologique à trois doses du vaccin administré le jour 1, la semaine 4 et la semaine 26 à des doses de 3 × 106, 3 × 107, 3 × 108, 3 × 109, 3 × 1010 et 1 × 1011 particules virales totales Les participants à l’étude devaient être suivis des effets indésirables pendant 29 jours après chaque dose. Le critère d’immunogénicité primaire était la proportion de participants à l’étude avec un Gag positif non fractionné. Réponse immuno-enzymatique ELISPOT IFN-γ spécifique de l’IFN-γ spécifique de Nef-γ aux peptides du clade B du VIH-1 15m avec utilisation de PBMC obtenues à la semaine 30 4 semaines après l’administration de la dernière dose

Étudier le design

Cette étude était multicentrique, aveugle, randomisée, dose-escalade, contrôlée contre placebo d’un schéma homologue 3-dose homologue-prime chez les adultes séronégatifs pour le VIH qui seraient suivis jusqu’à 78 semaines pour l’immunogénicité et 260 semaines pour la sécurité Les participants âgés de 18 à 50 ans séropositifs pour le VIH ont été évalués sur 25 sites aux États-Unis. Les sujets ont été exclus s’ils étaient considérés comme présentant un risque comportemental élevé d’infection au VIH pendant l’étude sur la base d’une évaluation des facteurs de risque. Le protocole a été approuvé par les comités d’évaluation dans les centres participants. Un consentement éclairé écrit a été obtenu des participants. Des évaluations des risques et des conseils préventifs ont été offerts aux participants pendant l’essai. Les participants à l’étude ont été randomisés. recevoir des injections de 10 mL de placebo ou de vaccin dans le muscle deltoïde Les investigateurs, les participants à l’étude, les moniteurs cliniques et le personnel de laboratoire effectuant les tests biologiques étaient aveugles aux tâches de traitement. Les participants à l’étude étaient initialement inscrits à des étapes successives d’augmentation de la dose. Les participants à l’étude ont été randomisés pour recevoir un vaccin ou un placebo. La randomisation avec l’utilisation de blocs permutés au stade d’inscription ouverte subséquente a été stratifiée par des titres d’anticorps anti-Ad5 neutralisants de base, Les participants à l’étude devaient enregistrer le plus grand diamètre d’induration ou d’érythème au site d’injection. Un bulletin de vaccination a été utilisé pour suivre chaque jour le plus grand diamètre d’induration ou d’érythème. les températures et les plaintes physiques pendant 29 jours après La surveillance de l’excrétion de MRKAd5 devait être effectuée pendant la période de postdose de 2 semaines en recueillant des échantillons pharyngés pour la culture des participants à l’étude développant des symptômes compatibles avec une infection des voies respiratoires virales et en recueillant des échantillons. des échantillons d’urine pour la culture des participants à l’étude présentant des symptômes d’infection des voies urinaires ou avec une hématurie ou une pyurie asymptomatique [65]

Essais immunologiques et virologiques

Des tests ELISPOT IFN-γ non fractionnés avec des pools peptidiques 15mL VIH-1 ont été réalisés pour détecter des réponses T spécifiques du VIH [66, 67] Des peptides Clade B homologues à la souche vaccinale ont été utilisés, sauf spécification. 55 cellules formant des spots pour 106 PBMC et une augmentation de 4 fois par rapport aux réponses utilisant le témoin non antigène [67, 68] Sauf indication contraire, les réponses ELISPOT moyennes géométriques rapportées incluent tous les participants testés, indépendamment du fait que leur résultat ELISPOT était catégorisé comme positif ou négatif Le phénotype T sous-jacent à la réponse ELISPOT a été identifié comme CD4 et / ou CD8 par coloration intracellulaire des cytokines [69] Les titres d’anticorps neutralisants contre Ad5 ont été mesurés en utilisant des dilutions en série du sérum ⩽45 jours avant la première injection. mesurés périodiquement par la suite [70] Les laboratoires Abbott d’HIV-1/2 EIAs devaient être effectués au départ, à la semaine 78, et à la discrétion de l’investigateur Des transferts de Western ont été effectués par réflexe après des résultats d’EIA positifs. Le plasma des participants à l’étude avec des immunoblots indéterminés ou positifs a été testé pour le VIH par PCR Amplicor 15; Roche Diagnostics

Analyses statistiques

Sécurité Tous les participants à l’étude recevant la dose ⩾1 ont été inclus dans l’évaluation de sécurité. Les proportions des participants présentant des effets indésirables ⩽29 jours après chaque dose ont été résumées par groupe de traitement pour chaque strate d’anticorps anti-Ad5 de référence. en utilisant une moyenne pondérée des pourcentages spécifiques de strate observés, avec des poids proportionnels aux tailles globales des strates Les fréquences des événements indésirables spécifiques dans les groupes vaccinaux et placebo ont été comparées par le test de tendance Cochran-Armitage, en commençant par tous les groupes vaccinaux et en excluant séquentiellement le plus fort groupe vaccinal restant tant que la différence par rapport au placebo donnait une valeur P unilatérale & lt; 025 Pour évaluer les événements indésirables susceptibles de représenter des signaux vrais plutôt que des erreurs de type 1, les valeurs P étaient statistiquement significatives seulement si ils sont restés & lt; 025 après un ajustement de multiplicité [71] Immunogénicité A par-protocole plutôt que je L’approche de l’intention de traiter a été prédéfinie comme l’analyse principale, afin que les réponses immunitaires puissent être évaluées dans des conditions idéalisées. Les participants à l’étude sans violations majeures du protocole ont été inclus dans les analyses d’immunogénicité. 72] La semaine 30 a été prédéterminée comme étant le temps principal, car 4 semaines après la dernière vaccination. Les différences dans les fréquences des répondeurs ELISPOT de la semaine 30 entre un groupe donné de vaccin et le groupe placebo ont été analysées en utilisant le test de tendance Cochran-Armitage Une valeur P unilatérale inférieure à 025 était considérée comme statistiquement significative; un ajustement de la multiplicité n’était pas requis, car une dose donnée n’a été comparée formellement avec le placebo que si les résultats des tests de tendance pour chaque dose plus élevée étaient statistiquement significatifs [73]

Résultats

Du 1er mai 2003 au 29 juin 2004, 446 participants ont été sélectionnés pour l’éligibilité. Figure 1 Sur 259 participants randomisés, 257 ont reçu ⩾1 dose de vaccin ou un placebo Deux participants randomisés à des groupes de vaccins n’ont reçu aucune dose Tous les participants traités ont été Les 212 participants vaccinés randomisés au stade de l’inscription ouverte ont été stratifiés selon les titres initiaux anti-Ad5 à l’inclusion. Les groupes placebo et vaccins étaient généralement comparables en termes d’âge, d’origine ethnique et de titre de base anti-Ad5, bien que le placebo groupe avait une proportion plus élevée de femmes tableau 1 Dans l’ensemble, 40% des participants à l’étude avaient des titres de base anti-Ad5 & gt; 200

Figure 1Voir grand Diapositive de téléchargementRandomisation des participants à l’étude * Analyse d’immunogénicité primaire effectuée à la semaine 30 4 semaines après la troisième injection Figure 1Voir grand Diapositive de téléchargementRandomisation des participants à l’étude * Analyse primaire d’immunogénicité effectuée à la semaine 30 4 semaines après la troisième injection

Avant la semaine 30, 12 receveurs de vaccins et 1 receveur du placebo ont interrompu leur participation à l’étude en raison d’une perte de suivi 12 participants à l’étude ou d’un événement clinique indésirable traumatisme crânien mortel dans 1 cas. Aucun des patients n’a interrompu sa participation en raison d’effets indésirables liés au vaccin. Parmi les 259 sujets randomisés, les résultats d’ELISPOT étaient disponibles pour 244 participants 94% à un moment donné, dont 217 participants 84% ​​avec des données à la semaine primaire 30 point d’immunogénicité Un total de 229 participants à l’étude 88% ont terminé 78 semaines de l’étude et sont entrés dans la phase de suivi de l’innocuité à long termeSix vaccins ont reçu un diagnostic d’infection au VIH pendant le tableau d’étude 2 mais les 2 sujets qui ont reçu un diagnostic osis de l’infection par le VIH après la semaine 78 ont été inclus dans l’analyse rétrospectivement, les 6 participants à l’étude ont signalé un comportement à haut risque au cours de la période d’étude

Tableau 2Voir grand DiapositiveTélécharger des données pertinentes pour les personnes qui ont reçu un diagnostic d’infection au VIH pendant l’étude Tableau 2Voir grand DiapositiveTélécharger des données pertinentes pour les personnes ayant reçu un diagnostic d’infection au VIH pendant l’étude

Sécurité et Tolérabilité

IC 95%, 0% -16% Les fréquences des réactions au site d’injection et les événements indésirables systémiques dans les groupes de vaccins 3 × 106, 3 × 107 et 3 × 108 particules virales similaires aux taux correspondants dans le groupe placebo Les réactions au site d’injection qui consistaient principalement en douleur locale, érythème et gonflement sont survenues plus fréquemment chez les receveurs de vaccins recevant les 2 doses les plus élevées que chez les receveurs du placebo. 1010 particules virales et 1 × 1011 particules virales ont connu une gêne au site d’injection Fièvre, maux de tête et fatigue plus fréquents chez les receveurs des doses de vaccin plus élevées que chez ceux recevant le placebo, en particulier dans le groupe 1 × 1011 particules virales. les nausées étaient plus fréquentes chez les receveurs des doses de particules virales 3 × 1010 et 1 × 1011 que chez celles qui avaient reçu le placebo. Les températures les plus 38 sujets [92%] étaient <389 ° C Les proportions de participants avec des réactions locales restaient assez constantes après chaque injection, tandis que l'incidence des effets indésirables systémiques diminuait généralement avec les doses suivantes. L'immunité contre Ad5 préexistante ne semblait pas affecter la fréquence des réactions au site d'injection Les participants ayant des titres anti-Ad5 bas de ligne avaient des taux numériquement plus élevés d'événements indésirables systémiques que les participants ayant des titres anti-Ad5 basaux initiaux

Tableau 3Voir grandTaille de téléchargementPourcentage de vaccinés ayant un site d’injection commun et des événements indésirables systémiques pendant les 29 jours suivant tout tableauTable 3View largeTéléchargementPourcentage de vaccinés ayant un site d’injection commun et des effets indésirables systémiques pendant les 29 jours après toute doseDans les résultats de laboratoire normaux des doses ont été mises au point à des taux similaires à ceux des receveurs de placebo. Sur 305 échantillons de culture adénovirale obtenus chez 155 participants, 1 échantillon d’urine provenant d’un receveur de vaccin dans le groupe dose de 3 × 109 particules virales a donné Ad5; L’ADN était insuffisant pour déterminer si l’isolat était une souche vaccinale. Quatre grossesses ont été signalées parmi les receveurs de vaccins pendant les 78 premières semaines de l’étude. Deux ont donné naissance à des nouveau-nés sains à terme aux semaines 104 et 118, 1 à 8 semaines de gestation à la semaine d’étude 33, et 1 a entraîné un avortement spontané à 10 semaines de gestation à la semaine d’étude 32

Immunogénicité

Dans les groupes de 3 doses les plus élevées au moment de l’immunogénicité primaire, les fréquences des répondeurs ELISPOT positifs et des cellules géométriques moyennes formatrices de taches ELISPOT par 106 PBMC ont été induites par le vaccin contre les protéines codées par les 3 transgènes. Dans le groupe de doses de particules virales 3 × 1010, 23 72% des 32 sujets avaient des réponses ELISPOT positives aux pools de peptides ⩾2 au moment de l’immunogénicité primaire. 4 semaines après la troisième vaccination, avec 14 sujets 44% répondant aux 3 produits transgéniques La dose de 1 × 1011 particules virales n’a pas augmenté la fréquence des répondeurs ELISPOT par rapport à la dose de 3 × 1010 viraux. une plage de 200 à 579 cellules formant des spots par 106 PBMC d’une manière dépendante de la dose Les réponses des lymphocytes T différenciées par la coloration intracellulaire des cytokines a identifié les cellules CD8 et CD4, prédominant dans le premier type de cellules. Dans un échantillon de commodité de 57 participants avec un test Gag-ELISPOT B de clade positive de 30 jours testé pour la réactivité Gag crossclade, 35 61% avaient des réponses positives au clade A, et 38 67% avaient des réponses clade C positives

Tableau 4View largeDownload taux de réponse slideELISPOT à la semaine 30 par pool antigène et la dose levelTable 4View largeDownload taux de réponse slideELISPOT à la semaine 30 par pool antigène et la dose levelELISPOT les réponses immunitaires ont été atténuées chez les participants à l’étude à forte ou faible base des titres d’anticorps anti-Ad5 figure 2 L’effet de une immunité préexistante Ad5 semble surmonter partiellement avec des doses de vaccin plus figure 3 statistiquement significatif P & lt; 05 associations inverses ont été observées entre les réponses Gag-ELISPOT et de référence des titres Ad5 dans les 3 × 109 et 1 × 1011 groupes de dose P & lt; 05 mais pas les 3 × 1010 groupes de dose des tendances similaires ont été observées pour Pol et réponses Nef Bien immunité préexistante Ad5 atténué réponses au vaccin dans les plus élevés de 1 x 1011 particules virales dose groupe, mais pas dans les basses 3 x 1010 particules virales dose groupe, la ligne de base moyenne géométrique Les titres anti-Ad5 ont été essentiellement identiques dans les deux groupes posologiques. Evèle chez les receveurs de vaccins qui ont reçu 3 doses de ×3 × 108 particules virales par dose

Figure 2View largeDownload slideQuantitative immuno-enzymatique ponctuelle ELISPOT spot formant des cellules spot pour 106 PBMCs à la semaine 30 versus anti-adénovirus de base Type 5 Ad5 titre d’anticorps par antigène et niveau de dose Une réponse ELISPOT positive est définie comme spot55 cellules formant des taches pour 106 PBMC et une augmentation de 4 fois par rapport à l’axe Y de contrôle non antigène, les réponses ELISPOT se sont présentées sous forme de cellules spot pour 106 PBMC GM ou cellules formant des taches moyennes géométriques pour 106 PBMC des répondeurs ELISPOT positifs seulement; vp / d, particules virales par dose Figure 2View largeTélécharger slideQuantitative immuno-enzymatique ponctuelle ELISPOT spot formant des cellules spot pour 106 PBMCs à la semaine 30 versus anti-adénovirus de base Type 5 Ad5 titre d’anticorps par antigène et niveau de dose Une réponse ELISPOT positive est définie sous forme de spot55 cellules formant des spots pour 106 PBMC et une augmentation de ⩾4 fois par rapport à l’axe Y de contrôle non antigène, les réponses ELISPOT se sont présentées sous la forme de cellules spot pour 106 PBMC GM, cellules moyennes formant des taches géométriques pour 106 PBMC du répondeurs ELISPOT positifs seulement; vp / d, particules virales par dose

Figure 3View largeDownload slide Fréquence des réponses ELISPOT immuno-enzymatiques positives enzymatiques à ⩾1, ⩾2 et aux 3 pools protéiques codés par les 3 transgènes vaccinaux à la semaine 30 Une réponse ELISPOT positive est définie par ⩾55 cellules formant des spots pour 106 PBMC et une augmentation de 4 fois par rapport au témoin non antigène Les données de l’entrée «globale» ont été combinées entre les strates Ad5 de l’adénovirus de base de type 5 en utilisant une moyenne pondérée basée sur les strates observées dans l’essai 602% avec anti-Ad5 titres ⩽200; 398% avec des titres anti-Ad5> 200 N, nombre de participants à l’étude avec des données d’immunogénicité évaluables; vp / d, particules virales par doseFigure 3View largeTélécharger la diapositiveFréquence des tests ELISPOT immuno-enzymatiques positifs enzymatiques à ⩾1, ⩾2 et aux 3 pools protéiques codés par les 3 transgènes vaccinaux à la semaine 30 Une réponse ELISPOT positive est définie comme ⩾55 Les données pour l’entrée «globale» ont été combinées entre les strates Ad5 de l’adénovirus de base de type 5 Ad5 en utilisant une moyenne pondérée basée sur les tailles de strates observées dans les essai 602% avec des titres anti-Ad5 ⩽200; 398% avec des titres anti-Ad5> 200 N, nombre de participants à l’étude avec des données d’immunogénicité évaluables; vp / d, particules virales par dose Les réponses à l’ELISPOT ont été généralement durables et ont persisté près des niveaux atteints à la semaine 30 pendant au moins 78 semaines, quel que soit le statut anti-Ad5 initial. après la troisième dose a ensuite diminué à des niveaux comparables aux niveaux avant cette dose

Figure 4View largeTélécharger la diapositive A, Fréquence des immuno-récepteurs immuno-enzymatiques positifs en fonction du niveau de dose, de la semaine d’étude et de la classe d’anticorps anti-adénovirus 5 de base antiadénovirus B5, moyennes géométriques des réponses ELISPOT par 106 PBMC par niveau de dose, semaine d’étude, Les réponses ELISPOT sont présentées comme des cellules formant un spot pour 106 PBMC. Une réponse ELISPOT positive est définie comme étant ⩾55 cellules formant des spots pour 106 PBMC et une augmentation de 4 fois par rapport au GM non contrôle de l’antigène. des cellules formant des taches ELISPOT moyennes géométriques pour 106 réponses de PBMC; vp / d, particules virales par doseFigure 4View largeDownload slideA, Fréquence des réponses immuno-enzymatiques ELISPOT positives par niveau de dose, semaine d’étude et antiadénovirus de base 5 Ad5 strates d’anticorps B, réponses ELISPOT moyennes géométriques par 106 PBMC par niveau de dose, semaine d’étude, et axe initial de l’anticorps anti-Ad5, réponses ELISPOT présentées comme des cellules formant des spots pour 106 PBMC. Une réponse ELISPOT positive est définie par ⩾55 cellules formant des spots pour 106 PBMC et un ⩾4- augmentation du pli par rapport au GM témoin non antigénique, cellules de formation de taches ELISPOT moyennes géométriques par 106 réponses de PBMC; vp / d, particules virales par dosePostvaccination résultats EIA étaient disponibles par semaine 78 dans 207 88% des 236 vaccinés Dans l’ensemble, 55 27% des 207 participants évaluables avaient des résultats positifs d’EIA mais des résultats PCR négatifs Les fréquences de positivité EIA étaient directement liés Par exemple, parmi les receveurs de la dose de 3 × 1010 particules virales, 20 91% de 22 versus 3 23% de 13 avaient des résultats positifs à l’EIA dans l’immunité Ad5 faible ou élevée. strates Des résultats indéterminés ont été observés chez 54 98% des 55 sujets vaccinés avec un EIA-positif avec des interprétations Western-blot disponibles; les bandes les plus fréquemment observées étaient p24, p40 et p55 Des résultats Western-blot équivoques positifs sont survenus chez un participant à l’étude, dont le résultat était indéterminé après trois semaines plus tard.

Discussion

En général, des doses plus élevées de réponses immunitaires induites par le vaccin à de multiples peptides du VIH-1 Les taux de réponse aux protéines Gag induites par le vaccin trivalent étaient similaires aux résultats historiques obtenus avec le vaccin monovalent Ad5. , indiquant que l’addition de vecteurs pol et nef transgène n’interfère pas avec la réponse au vecteur gag [46] La proportion de participants ELISPOT au transgène gag 4 semaines après la troisième injection était supérieure à celle du placebo à des doses aussi faibles que 3 × 106 réponses virales, mais des réponses cohérentes aux transgènes pol et nef n’ont pas été observées avec le vaccin à faible dose. Les réponses ELISPOT quantitatives provoquées par toutes les doses vaccinales étaient stables de la semaine 30 à au moins la semaine. étaient plus fréquents avec des doses plus élevées À la dose de 3 × 1010 particules virales, les réponses ELISPOT étaient presque équivalentes dans les strates anti-Ad5 basses et hautes initiales L’immunité Ad5 préexistante élevée n’a pas atténué les réponses à la dose de particules virales 3 × 1010 au même degré qu’à la dose plus élevée de particules virales 1 × 1011, reflétant peut-être la variabilité biologique ou analytique par rapport au plafond sur la dose optimale de vecteur Ad5 Étant donné que les titres Ad5 de base et postvaccination étaient comparables chez les participants recevant les doses de particules virales 3 × 1010 et 1 × 1011, il est peu probable que les anticorps dirigés contre le vecteur MRKAd5 Les receveurs de vaccins ont souvent observé des résultats d’EIE positifs chez les receveurs de vaccins. La dose de vaccin et l’immunité de base à l’Ad5 ont été les principaux déterminants de la positivité de l’EIA induite par le vaccin. participants à l’étude, les transferts de type Western étaient typiquement indéterminés, avec un profil de bande caractéristique dirigé contre les protéines codées par le gag. 6 personnes vaccinées ont reçu un diagnostic d’infection par le VIH-1 au cours de l’étude à ce jour, soulignant la difficulté d’identifier une population à faible risque pour les essais vaccinaux. Reconnu chez les receveurs du placebo, le groupe vaccin composite était environ 10 fois plus grand que le groupe placebo. Parmi les 6 receveurs de vaccins infectés au cours de l’étude, 3 participants avaient 50% de titres anti-Ad5 préexistants, 2 participants 33% Une série complète de vaccins à forte dose et 5 participants à l’étude 83% avaient des réponses ELISPOT négatives ou faiblement positives La valeur prédictive de la réactivité ELISPOT pour l’efficacité clinique n’a pas été établieLe vaccin trivalent induit une large immunité cellulaire contre le consensus B du VIH-1 peptides, avec un phénotype prédominant des cellules CD8 Des données supplémentaires sont nécessaires pour confirmer si ce vaccin provoque systématiquement une Sur la base de son équilibre entre tolérance et immunogénicité, la dose de 3 × 1010 particules virales a été reportée dans des essais de phase 2 évaluant si le vaccin trivalent serait efficace dans la prévention et / ou contrôle de l’infection par le VIH-1 Malgré l’immunogénicité favorable du vaccin candidat, l’inscription à l’essai STEP de preuve de concept qui a utilisé ce vaccin exact a été récemment arrêtée après un examen intérimaire préétabli par le Une étude de futilité a montré que l’étude était peu susceptible de produire des preuves d’efficacité [78] L’étude STEP était menée dans des régions du monde où prédominait l’infection à VIH-1 causée par le clade B. Le vaccin n’a réduit ni l’incidence du VIH Les résultats décevants de l’essai de phase 2, juxtaposés à nos données prometteuses de phase 1, mettent en évidence les f développer un vaccin efficace contre le VIH-1 qui cible l’immunité à médiation cellulaire, en particulier l’absence de corrélation fiable entre les modèles de primates versus les participants humains et le défi non résolu d’identifier les corrélats immunitaires de la protection contre l’infection VIH [48-50, 79-82] La discordance entre les réponses immunologiques observées dans notre étude et les résultats préliminaires d’efficacité de STEP indique que les réponses spécifiques des lymphocytes T induites par la vaccination étaient inadéquates pour prévenir ou moduler l’infection. L’activation induite par le vaccin des cellules T sensibilisées par Ad5 pourrait théoriquement augmenter la sensibilité au VIH infection [81] Les stratégies reposant sur des vaccins anti-VIH à vecteur Ad5, tels que les régimes hétérologues primitifs ou les vaccins mixtes suscitant des réponses humorales à médiation cellulaire et neutralisantes, peuvent s’avérer enrichissantes à mesure que le domaine de la vaccinologie progresse [83] Nous espérons que les analyses en cours des résultats de STEP apporteront des réponses instructives à de nombreuses questions techniques [84]

V520-016 Chercheurs principaux

D M Asmuth Sacramento, Californie; S J Brown West Hollywood, Californie; S P Buchbinder San Francisco, Californie; C Creticos Chicago, Illinois; J Currier Los Angeles, Californie; G Drusano Albany, New York; S Edupuganti Chapel Hill, Caroline du Nord; M B Feinberg Atlanta, Géorgie; C del Rio Atlanta, Géorgie; S E Frey St Louis, Missouri; T J Friel Allentown, Pennsylvanie; C Harro Baltimore, Maryland; J Jacobson New York, New York; S R Kaster Wenatchee, Washington; M C Keefer Rochester, New York; J Lalezari San Francisco, Californie; M Lally Providence, Rhode Island; R L Liporace Albany, New York; M Marmor New York, New York; J McElrath Seattle, Washington; D Mildvan New York, New York; A Myers Phoenix, Arizona; R M Novak Chicago, Illinois; S D Parker Birmingham, Alabama; P Piliero Albany, New York; F H Priddy Atlanta, Géorgie; E Quinlivan Chapel Hill, Caroline du Nord; S Santiago Miami, Floride; P W Spearman Nashville, Tennessee; R Tucker décédé Wenatchee, Washington; C J Whitener Hershey, Pennsylvanie; D P Wright Austin, Texas; P F Wright Nashville, Tennessee

Remerciements

Nous remercions les participants et le personnel des sites d’étude pour leur dévouement au développement d’un vaccin contre le VIH-1. Nous apprécions énormément les contributions inestimables de Scott Thaler décédé, Jon Condra, Adam Finnefrock, Robin Isaacs, Andrew Bett, Keith Gottesdiener, Joann DiLullo, Karyn Davis, et l’ensemble du protocole 016 équipe Soutien financier Merck parrainé et financé cette étude Ce travail a également été soutenu en partie par le Centre de recherche sur le sida P30 AI27742 de l’Institut national sur les allergies et les maladies infectieuses, National Institutes of Health, à la École de médecine de l’Université de New York Préparation du manuscrit L’étude a été conçue, gérée et analysée par Merck Research Laboratories, en collaboration avec des chercheurs externes Tous les auteurs ont eu accès aux données d’études sur demande. Ce rapport a été rédigé principalement par FHP, EQ, RM, DVM et MJD et a été examiné de manière critique et finalement approuvé par chaque coauteur dans sa forme essentiellement définitive Le sponsor a également examiné le p Version préliminaire du manuscritPotential Conflits d’intérêts Actuel indiqué dans la note de bas de page des affiliations et anciens employés JK et PK de Merck peuvent détenir des actions ou des stock-options dans la société. FP est employé par International AIDS Vaccine Initiative et a déjà reçu des honoraires de Merck Comités consultatifs sur la sécurité pour les essais de phase 1 du vaccin anti-VIH-1 MM et ML ont bénéficié d’une aide financière de Merck liée à son programme de vaccination contre le VIH-1; ML a également reçu des honoraires de Merck pour des conférences sur d’autres vaccins Merck